“冷冻电镜不是买来就能进行这项工作的。”李赛说,需要针对断层成像进行“精密校准”,同时辅助结构解析技术,才能将新冠病毒的亚结构高精度呈现出来。
2018年,经颜宁推荐、施一公引进,原本在牛津大学的李赛回到清华,组建自己的实验室。
在此之前,李赛见识、解析过更为烈性的4级病毒,也为多个3级病毒拆解结构。令人闻风丧胆的沙拉病毒、裂谷热病毒都在李赛面前现出真身。
当新冠病毒袭来,李赛坐不住了,他明白自己几年来辛苦搭建的平台和团队要在争分夺秒的实战中接受检验。
李赛通过施一公联系上正在武汉抗疫一线的李兰娟,希望能够获得灭活新冠病毒以供电镜研究。李兰娟院士当即安排团队与李赛对接。
通过严格的多聚甲醛灭活,新冠病毒虽然“死透了”,但还能保持活着的原貌。随后,灭活病毒经过严格程序进入清华大学实验室。
要给新冠病毒拍摄“透视照”,必须具备常年的病毒研究经验、冷冻电镜断层成像技术、亚纳米分辨率结构解析技术。这个研究领域在国际上非常前沿,李赛实验室目前是亚洲唯一具备该能力的研究团队。
纯化后的灭活新冠病毒冷冻电镜照片。
100TB数据高强度分析
绘制新冠病毒“大众脸”
跑、奔跑、向前奔跑。
辗转获得病毒毒株后,这就是李赛和团队的状态,他们的周工作时长超过120小时。4月,团队顺利采集了两批高达100TB的高质量冷冻电镜断层图像数据。
李赛感觉到病毒的狰狞近在咫尺,对科学的求真和为人民找到答案的使命感催促他分秒不停。
研究进程走到计算分析,即用子断层图像平均法获得高分辨率结构。“囊膜病毒与非囊膜病毒的最大不同是,前者千毒千面,后者像模具压制。”李赛说,囊膜病毒对于人类的危害更大。
千毒千面的病毒,哪些是最核心的特性呢?必须通过对病毒重构,将核心特征凝结起来,最终绘制出新冠病毒“大众脸”。
2300颗病毒的三维构像中,哪些刺突蛋白是极具代表性的?李赛和团队开始人工挑拣,这是一项极具“匠人”特性的工作,全凭研究人员过往对于其他病毒研究的经验积累,5万个病毒表面的刺突蛋白被挑选出进入下一步的蛋白分析。
经过整体和局部的综合分析,新冠病毒“狡诈”本质显露无疑——表面刺突蛋白非常少,平均不到30个,却可以自由游走、旋转。