很快，李梅开始指挥B-29轰炸机部队对日本进行高空轰炸，但是他发现之前在德国积累的轰炸经验对付日本就失灵了，主要是因为中国和日本的距离还是比英国到德国的距离远得多，B-29一来一回只有不到10%的时间可以投放炸弹，如果遇到日本多云或者是强烈的气流，那么从高空投掷的重磅炸弹将严重偏离目标。
因此调任马里亚纳后，李梅打算晚上低空轰炸日本，因为这样精度高。他同时针对日本绝大多数房屋都是木质这一现象，创造出了燃烧弹攻击的方法，采用了M47新型燃烧弹，这种炸弹可以组合成两种燃烧弹，一种是橡胶和汽油的混合的凝固汽油弹，一种是白磷和胶凝汽油的混合的白磷燃烧弹。这两种弹药和美国的B-29战略轰炸机进行混合搭配使用，取得了非常显著的效果。1945年3月这种燃烧弹夜间轰炸战术首次使用，李梅下令300多架B-29战略轰炸机满载M-47燃烧弹，在夜间以1500-2700米的低空飞行，一次性对东京地区投掷了1000多吨燃烧弹，180分钟熊熊大火烧死了超过10多万日本人，摧毁了20多万栋建筑和41平方公里的面积内的城市。
从45年3月到8月，5个月的时间，李梅的轰炸机部队B-29将数十万发燃烧弹投向日本，“一把大火”造成50万人死亡。数百万人受伤，同时也摧毁了日本的大部分军事工业，为战争胜利奠定了基础。
战后，1951年44岁的李梅成为美军最年轻的空军四星上将，1961年开始升任美国空军一把手，他曾表示杀日本人没有让他感到不安，为赢得战争这是他该做的，而且他也知道日军的累累暴行。